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宣武医院贾建平团队日前在国际权威学术期刊《BMC Medicine》发表研究成果，报道了家族性阿尔茨海默病一种新的候选致病基因ZDHHC21 p.T209S。这是中国人首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因，开辟了阿尔茨海默病研究的新方向，对阿尔茨海默病致病机制和药物开发具有里程碑式的意义。
为了探索国人阿尔茨海默病的遗传机制，贾建平团队在2002年建立了我国家族性阿尔茨海默病登记网络，登记了404个阿尔茨海默病家系，共报道了占世界10%的中国人阿尔茨海默病基因突变，发现了53个中国人特有的致病基因突变，其中有11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间的遗传异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。
该研究在一个阿尔茨海默病家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点(C.9A>T，p.T209S)并预测有很强的致病性。该家系所有的阿尔茨海默病患者均携带此突变，而其未患阿尔茨海默病的家庭成员均未携带，表明符合疾病共分离。
为进一步探索该突变引起阿尔茨海默病的分子机制，团队利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠模型。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍，脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失，提示该突变具有较强的致病性。
该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。
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